Bine Ați Venit |, Vizitator! RSS

Joi, 26.11.2020
Principală » Articole » Articole

Новый класс лекарственных препаратов для лечения остеоартроза: ингибитор интерлейкина-1 (Артродарин)

Новый класс лекарственных препаратов для лечения остеоартроза: ингибитор интерлейкина-1 (Артродарин)

Новый класс лекарственных препаратов для лечения остеоартроза:ингибитор интерлейкина-1 (Артродарин).

Автор: Л.И. Алексеева, доктор медицинских наук, профессор ГУ Институт ревматологии РАМН, опубликовано в журнале "Медико-фармацевтический вестник"

Остеоартроз (ОА) занимает первое место по распространенности среди всех заболеваний опорно-двигательного аппарата, особенно у лиц старшей возрастной группы. ОА характеризуется, прежде всего,  потерей суставного хряща с вовлечением в патологический процесс субхондральной кости, связок, капсулы сустава и синовиальной оболочки. Наиболее часто ОА развивается в коленных, тазобедренных, суставах кистей и  позвоночника. Поражение коленных и тазобедренных суставов – самые инвалидизирующие локализации болезни. 10% лиц старше 55 лет утрачивают трудоспособность из-за ОА коленных суставов, а у четверти из них развивается тяжелая стойкая потеря трудоспособности (1). Риск развития инвалидности при ОА такой же, как  при кардиальной патологии и выше, чем при любом другом заболевании в пожилом возрасте (2). В отчете ВОЗ указано, что ОА коленных суставов занимает 4 место по инвалидности среди женщин и 8 – среди мужчин.
Этиология ОА мультифакториальна и включает множество эндогенных (возраст, пол, раса, наследственная предрасположенность) и экзогенных (включая травматические) факторов (3).
Основными клиническими симптомами ОА являются боль и функциональная недостаточность. Физическая нетрудоспособность, обусловленная болью и ограничением функциональной активности суставов, приводит к снижению качества жизни и повышению риска развития сопутствующей патологии и смертности.
Лечение ОА до сих пор остается сложной и нерешенной проблемой. Оно должно быть направлено на замедление прогрессирования, уменьшение боли и воспаления, снижение риска обострений и поражения новых суставов; улучшение качества жизни и предотвращение инвалидизации.
Современные подходы к лечению включают комбинацию нефармакологических (например, образовательные программы, физические упражнения, изменение образа жизни), фармакологических (например, парацетамол, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), местное лечение, симптоматические препараты замедленного действия) и  инвазивных методов (например, внутрисуставные инъекции, лаваж, артропластика).
По современной классификации препараты для лечения ОА подразделяются на модифицирующие симптомы болезни быстрого (простые анальгетики и НПВП) и замедленного действия (глюкозамин, хондроитин сульфаты, диацереин и др.) и модифицирующие структуру хряща. Для некоторых препаратов с замедленным действием получены доказательства их структурно-модифицирующего влияния на хрящ.
Симптоматическое лечение направлено, прежде всего, на купирование боли. С этой целью используются простые аналгетики, НПВП и симптоматические препараты медленного действия. Наиболее широко в клинической практике применяются НПВП. Вместе с тем, фармакоэпидемиологические данные показывают не только их широкое использование, но часто и неправильное применение НПВП у больных, особенно в старших возрастных группах с сопутствующими заболеваниями и, поэтому чаще имеющих различные побочные реакции. В свете многочисленных данных о тяжелых побочных эффектах, связанных с НПВП, применение препаратов с замедленным действием представляет несомненный интерес не только из-за их эффективности для симптоматической и патогенетической терапии ОА, но и высокой безопасности.
На сегодняшний день наиболее изученными препаратами, обладающими как симптом-модифицирующими, так и структурно-модифицирующими свойствами являются хондроитин сульфат и глюкозамин сульфат. Новый препарат, обладающий этими свойствами, - Артродарин (диацереин) представляет собой ацетилированную форму реина и по механизму действия отличается от используемых для лечения ОА лекарственных средств.
Гомеостаз хряща в нормальном суставе поддерживается балансом анаболических и катаболических процессов, нормальное протекание которых обеспечивают хондроциты – клетки, участвующие в регуляции синтеза (анаболизм) и деградации (катаболизм) аггрекана и других компонентов хрящевого матрикса. При ОА развивается преобладание катаболических процессов над анаболическими, связанное с патологией хондроцитов, функциональная активность которых регулируется очень большим количеством биологически активных медиаторов. Одним из ключевых медиаторов является провоспалительный цитокин интерлейкин-1 (ИЛ-1), имеющий важную роль в воспалении, деградации хряща и патофизиологии ОА. Под действием ИЛ-1 хондроциты синтезируют протеолитические ферменты - матриксные протеиназы, вызывающие деградацию коллагена и протеогликанов хряща. Характерной особенностью хондроцитов при ОА является гиперэкспрессия циклооксигеназы-2 - фермента, индуцирующего синтез простагландинов, принимающих участие в развитии воспаления, и индуцируемой формы синтетазы оксида азота - фермента, регулирующего образование оксида азота, оказывающего токсическое действие на хрящ (4). ИЛ-1 также косвенно стимулирует апоптоз хондроцитов и синовиоцитов и играет ключевую роль в воспалении, приводя к потере хряща.
Артродарин (диацереин) – пероральный препарат для ОА, механизм его действия связан с ингибицией синтеза ИЛ-1 и блокированием его активности. Препарат принимается по  одной капсуле (50 мг) внутрь два раза в день во время еды в течение не менее чем 6 месяцев.
Фармакокинетика диацереина хорошо изучена. После приема внутрь диацереин хорошо всасывается, после абсорбции он полностью деацетилируется в активный метаболит – реин. Пиковая концентрация реина в плазме достигается через 15-30 минут после приема,  99 % его связывается с белками плазмы. Период полужизни реина в плазме составляет 4.2 часа после первой дозы 50 мг и 7.5 часа после девятой дозы, что позволяет принимать препарат  дважды в день, выводится реин, главным образом, через почки (20% в неизмененном виде, в виде производных глюкуронида 60% и сульфатов 20 %).
In vitro диацереин ингибирует продукцию ИЛ-1 и снижает содержание металлопротеиназ в хряще человека при ОА (5). С другой стороны, он стимулирует синтез простагландинов, ГАГ и гиалуроновой кислоты (6). Блокируя синтез и активность ИЛ-1, действие диацереина реализуется на премембранном и постмембранном уровнях клетки. На премембранном уровне препарат способен уменьшать количество ИЛ-1 рецепторов на поверхности хондроцитов, приводя к снижению чувствительности клеток к действию цитокина (7). Внутриклеточно диацереин блокирует активацию и транслокацию ядерного фактора NF-kB, снижая, таким образом, экспрессию NF-kB -  зависимых генов, ответственных за продукцию цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-б, ФНОа), оксида азота (NО) и  металлопротеиназ (ММП) (8). In vivo на моделях ОА у животных диацереин эффективно уменьшал синовиальное воспаление и повреждение хряща (9-12).
В клинических исследованиях продемонстрирована эффективность диацереина в отношении влияния на боль и функциональное состояние суставов.
В рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом (РДСПКИ) 8-недельном исследовании проведено изучение эффективности диацерина, теноксикама и их комбинации у 288 больных ОА тазобедренных суставов (13). Оба препарата были эффективнее плацебо по влиянию на боль и функцию суставов, однако эффект на теноксикаме отмечался быстрее по сравнению с диацереином, действие которого развивалось через 6 недель от начала лечения. Комбинация двух препаратов оказалась более эффективной. Умеренно выраженная диарея наблюдалась чаще на фоне приема диацереина по сравнению с плацебо (37 и 4% соответственно). В другом 2-х месячном исследовании эффективность диацерина была сравнима с напроксеном у больных с ОА коленных и тазобедренных суставов, кроме того, наблюдалось сохранение эффекта диацереина в течение 30 дней после прекращения лечения в отличие от напроксена (14).
Наличие у диацереина эффекта последействия было подтверждено в многоцентровом РДСПКИ на 183 больных с ОА коленных и тазобедренных суставов (15) . Длительность исследования составила 8 месяцев, из которых 6 месяцев больные получали диацереин или плацебо и диклофенак – первые 2 месяца постоянно, затем с 3-его по 8-й месяц только по необходимости. В течение последних 2-х месяцев исследования оценивался эффект последействия препаратов. В конце лечебного периода  боль в суставах  была достоверно ниже на диацереине по сравнению с плацебо. Различия между группами сохранялись до конца наблюдения, свидетельствуя о выраженном последействии диацереина. На фоне приема диацереина нуждавшихся в дополнительном приеме диклофенака больных было на 26,6% меньше по сравнению с группой контроля. Нежелательные явления наблюдались несколько чаще в основной группе и 15% больных прекратили прием препарата, в основном из-за развития диареи и гастралгий.
В 2000 году проведено РДСПКИ c ранжированием дозы диацереина (16). Эффективность и безопасность разных доз препарата (50, 100 и 150 мг) оценивались у 484 больных ОА коленных суставов (тибиофеморальным)   I-III рентгенологической стадией по Kellgren/Lawrence в течение 16-ти недель. Из 484 больных, включенных в исследование, полный 4-месячный курс завершили 318 пациентов. Основные причины прекращения участия в исследовании были либо отсутствие эффекта на плацебо или 50 мг/сут диацереина,  либо развитие побочных эффектов при дозе диацереина 150 мг/сут. Исследуемый препарат в дозе 100 мг/сут (50 мг дважды в день) существенно превосходил эффект плацебо по влиянию на боль и функциональную способность суставов и обладал большей безопасностью по сравнению с более высокой дозой. Результаты этого исследования определили оптимальную дозу препарата.
 В другом исследовании получены доказательства эффективности и выраженного последействия диацереина по сравнению с пироксикамом (17). Отчетливый аналгетический эффект, наблюдаемый в конце 16-недельного лечения, сохранялся в последующие 8 недель без лечения. Интересно, что ответ на терапию в конце лечения был одинаковым,  а после прекращения лечения (в течение 8 недель наблюдения) он был в 2 раза больше в группе больных, леченных диацереином (78% и 43%, соответственно).
В РДСПКИ, проведенном в Китае, было включено 223 больных с ОА коленных суставов, 106 из которых получали диацереин и 107 – диклофенак в течение 12 недель с 5 недельным последующим наблюдением. Эффективность препаратов была практически одинаковой: улучшение достигнуто у 65.4% больных, получавших диацереин и у 61.6% - диклофенак. Выраженное последействие наблюдалось только у диацереина в течение 4-х недель после прекращения лечения. Переносимость диацереина была хорошей, нежелательные явления отмечались у 35.7% больных, на диклофенаке - у 45.1%.
Сравнение диацереина с плацебо у 168 больных с ОА коленных суставов, леченных в течение 3 месяцев, выявило статистически значимое улучшение у больных, получавших диацереин, уже через месяц от начала терапии и сохранение его до конца лечения. Выраженное последействие диацереина наблюдалось в течение 2-х месяцев после прекращения лечения (19). Нежелательные явления отмечались у 50.0% больных на диацереине и у 28.6% - на плацебо (статистически не значимо). Среди побочных явлений часто встречались жидкий стул, диарея и гастралгии, которые в большинстве случаев прекращались по мере продолжения лечения. У части больных наблюдалось изменение окраски мочи, что не имело клинического значения. Отклонений в лабораторных показателях, оценивающих функцию почек и печени, не зарегистрировано.
Rintelen B с соавт. (20) провели систематический мета-анализ, в который вошли 19 контролируемых, рандомизированных исследований из 23 найденных в различных базах данных по оценке симптом-модифицирующего действия диацереина, доказав, что диацереин значимо улучшает симптомы болезни по сравнению с плацебо, имеет примерно равную эффективность с НПВП, но в отличие от них обладает выраженным последействием. Кроме того, обладая сходной переносимостью с НПВП, не вызывает тяжелых побочных явлений, которые часто регистрируются при приеме НПВП.
Структурно-модифицирующий эффект диацереина изучался в 3-х летнем, РДСПКИ у 507 больных с первичным ОА тазобедренного сустава (по критериям ACR) (21). Измерение суставной щели тазобедренного сустава осуществлялось при ежегодной рентгенографии. Рентгенологическое прогрессирование достоверно реже определялось у пациентов,   получавших диацереин по сравнению с группой плацебо (47,3 % и 62,3 % соответственно, р = 0,007), кроме того, медленнее была и скорость прогрессии на фоне 3-годичного применения диацереина (в среднем 0,18 ± 0,25 мм/год против 0,23 ± 0,23 мм/год в группе плацебо). Это подтверждает структурно-модифицирующий эффект диацереина при ОА тазобедренных суставов. Необходимость в эндопротезировании тазобедренного сустава в течение лечения и через З месяца после его завершения составила - 14,5% в группе диацереина и 19,8% на плацебо. Досрочно завершили исследование 47% (49% больных, получавших диацереин и 45% - плацебо), главным образом из-за развития побочных эффектов (25% и 12% соответственно) и из-за неэффективности терапии (7% и 14%). Наиболее частым побочным явлением была диарея (46 % на диацереине против 12 % в группе плацебо), что являлось основной причиной прекращения лечения. Дополнительного лечения диарея не требовала и проходила самостоятельно в среднем через 8 дней после отмены препарата. Изменение цвета мочи, наблюдаемое у части больных, не имело клинического значения и не требовало отмены препарата. Это большое когортное исследование дало возможность выделить новые предикторы прогрессирования ОА тазобедренных суставов (21). Больные с высокими концентрациями   С-терминальных телопептидов коллагена II типа (uCTX-II) в моче и гиалуронана в сыворотке крови имели высокий риск прогрессии заболевания (OR - 3.73; 95% CI 2.48 to 5.61) в отличие от пациентов с низкими уровнями.
      В Кохрановском обзоре, опубликованном в 2006 году, обобщены данные 7 рандомизированных контролируемых исследований, опубликованных до 2004 года, включающих 2069 пациентов (23). Проведенный мета-анализ показал, хотя и небольшую, но постоянную эффективность диацереина при ОА. Диацереин достоверно значимо уменьшал боль по сравнению с плацебо при ОА коленных и тазобедренных суставов. Структурно модифицирующий эффект доказан для ОА тазобедренных суставов. Среди нежелательных явлений наиболее часто отмечена диарея (42%).
Таким образом, проведенные клинические исследования показали, что диацереин является перспективным препаратом для лечении различных форм ОА.
Клинический эффект, проявляющийся уменьшением боли и улучшением функции суставов,  развивается как и у всех медленно-действующих средств, со 2—4 недели лечения и, что очень важно, сохраняется после прекращения приема препарата в течение 1— З месяцев. Это свойство препарата, вероятно, можно использовать для  интермиттирующего лечения, что позволит улучшить приверженность к терапии. Препарат обладает структурно-модифицирующим действием при ОА тазобедренных суставов. Дальнейшие длительные исследования с включением большего числа больных подтвердят, возможно, его модифицирующие структуру болезни свойства и для других форм ОА.
Categorie: Articole | Adăugat de: Dragos (27.11.2010)
Vizualizări: 3764 | Comentarii: 1 | Rating: 0.0/0
Total comentarii : 1
15.03.2016
Сообщение #1. [Материал]
Atocongot

Покупая билеты на поезд Москва - Владивосток, сложно избавиться от мысли, что пассажирам в складчину тупо впаривают весь поезд :)
Давно столкнулся, что билеты на самолет стоят дешевле!
Вот, пожалуйста: http://avia-hotel.blogspot.ru/

Имя *:
Email:
Код *: