| Principală » Articole » Articole |
Новый класс лекарственных препаратов для лечения остеоартроза: ингибитор интерлейкина-1 (Артродарин)
Новый класс лекарственных препаратов для лечения остеоартроза: ингибитор интерлейкина-1 (Артродарин)Новый класс лекарственных препаратов для лечения остеоартроза:ингибитор интерлейкина-1 (Артродарин). Автор: Л.И. Алексеева, доктор медицинских наук, профессор ГУ Институт ревматологии РАМН, опубликовано в журнале "Медико-фармацевтический вестник" Остеоартроз (ОА) занимает первое место по распространенности среди
всех заболеваний опорно-двигательного аппарата, особенно у лиц старшей
возрастной группы. ОА характеризуется, прежде всего, потерей суставного
хряща с вовлечением в патологический процесс субхондральной кости,
связок, капсулы сустава и синовиальной оболочки. Наиболее часто ОА
развивается в коленных, тазобедренных, суставах кистей и позвоночника.
Поражение коленных и тазобедренных суставов – самые инвалидизирующие
локализации болезни. 10% лиц старше 55 лет утрачивают трудоспособность
из-за ОА коленных суставов, а у четверти из них развивается тяжелая
стойкая потеря трудоспособности (1). Риск развития инвалидности при ОА
такой же, как при кардиальной патологии и выше, чем при любом другом
заболевании в пожилом возрасте (2). В отчете ВОЗ указано, что ОА
коленных суставов занимает 4 место по инвалидности среди женщин и 8 –
среди мужчин.
Этиология ОА мультифакториальна и включает множество эндогенных
(возраст, пол, раса, наследственная предрасположенность) и экзогенных
(включая травматические) факторов (3).
Основными клиническими симптомами ОА являются боль и функциональная
недостаточность. Физическая нетрудоспособность, обусловленная болью и
ограничением функциональной активности суставов, приводит к снижению
качества жизни и повышению риска развития сопутствующей патологии и
смертности.
Лечение ОА до сих пор остается сложной и нерешенной проблемой. Оно
должно быть направлено на замедление прогрессирования, уменьшение боли и
воспаления, снижение риска обострений и поражения новых суставов;
улучшение качества жизни и предотвращение инвалидизации.
Современные подходы к лечению включают комбинацию
нефармакологических (например, образовательные программы, физические
упражнения, изменение образа жизни), фармакологических (например,
парацетамол, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП),
местное лечение, симптоматические препараты замедленного действия) и
инвазивных методов (например, внутрисуставные инъекции, лаваж,
артропластика).
По современной классификации препараты для лечения ОА
подразделяются на модифицирующие симптомы болезни быстрого (простые
анальгетики и НПВП) и замедленного действия (глюкозамин, хондроитин
сульфаты, диацереин и др.) и модифицирующие структуру хряща. Для
некоторых препаратов с замедленным действием получены доказательства их
структурно-модифицирующего влияния на хрящ.
Симптоматическое лечение направлено, прежде всего, на купирование
боли. С этой целью используются простые аналгетики, НПВП и
симптоматические препараты медленного действия. Наиболее широко в
клинической практике применяются НПВП. Вместе с тем,
фармакоэпидемиологические данные показывают не только их широкое
использование, но часто и неправильное применение НПВП у больных,
особенно в старших возрастных группах с сопутствующими заболеваниями и,
поэтому чаще имеющих различные побочные реакции. В свете многочисленных
данных о тяжелых побочных эффектах, связанных с НПВП, применение
препаратов с замедленным действием представляет несомненный интерес не
только из-за их эффективности для симптоматической и патогенетической
терапии ОА, но и высокой безопасности.
На сегодняшний день наиболее изученными препаратами, обладающими
как симптом-модифицирующими, так и структурно-модифицирующими свойствами
являются хондроитин сульфат и глюкозамин сульфат. Новый препарат,
обладающий этими свойствами, - Артродарин (диацереин) представляет собой
ацетилированную форму реина и по механизму действия отличается от
используемых для лечения ОА лекарственных средств.
Гомеостаз хряща в нормальном суставе поддерживается балансом
анаболических и катаболических процессов, нормальное протекание которых
обеспечивают хондроциты – клетки, участвующие в регуляции
синтеза (анаболизм) и деградации (катаболизм) аггрекана и других
компонентов хрящевого матрикса. При ОА развивается преобладание
катаболических процессов над анаболическими, связанное с патологией
хондроцитов, функциональная активность которых регулируется очень
большим количеством биологически активных медиаторов. Одним из ключевых
медиаторов является провоспалительный цитокин интерлейкин-1 (ИЛ-1),
имеющий важную роль в воспалении, деградации хряща и патофизиологии ОА.
Под действием ИЛ-1 хондроциты синтезируют протеолитические ферменты -
матриксные протеиназы, вызывающие деградацию коллагена и
протеогликанов хряща. Характерной особенностью хондроцитов при ОА
является гиперэкспрессия циклооксигеназы-2 - фермента, индуцирующего
синтез простагландинов, принимающих участие в развитии воспаления, и
индуцируемой формы синтетазы оксида азота - фермента, регулирующего
образование оксида азота, оказывающего токсическое действие на хрящ (4).
ИЛ-1 также косвенно стимулирует апоптоз хондроцитов и синовиоцитов и
играет ключевую роль в воспалении, приводя к потере хряща.
Артродарин (диацереин) – пероральный препарат для ОА, механизм его
действия связан с ингибицией синтеза ИЛ-1 и блокированием его
активности. Препарат принимается по одной капсуле (50 мг) внутрь два
раза в день во время еды в течение не менее чем 6 месяцев.
Фармакокинетика диацереина хорошо изучена. После приема внутрь
диацереин хорошо всасывается, после абсорбции он полностью
деацетилируется в активный метаболит – реин. Пиковая концентрация реина в
плазме достигается через 15-30 минут после приема, 99 % его
связывается с белками плазмы. Период полужизни реина в плазме составляет
4.2 часа после первой дозы 50 мг и 7.5 часа после девятой дозы, что
позволяет принимать препарат дважды в день, выводится реин, главным
образом, через почки (20% в неизмененном виде, в виде производных
глюкуронида 60% и сульфатов 20 %).
In vitro диацереин ингибирует продукцию ИЛ-1 и снижает содержание
металлопротеиназ в хряще человека при ОА (5). С другой стороны, он
стимулирует синтез простагландинов, ГАГ и гиалуроновой кислоты (6).
Блокируя синтез и активность ИЛ-1, действие диацереина реализуется на
премембранном и постмембранном уровнях клетки. На премембранном уровне
препарат способен уменьшать количество ИЛ-1 рецепторов на поверхности
хондроцитов, приводя к снижению чувствительности клеток к действию
цитокина (7). Внутриклеточно диацереин блокирует активацию и
транслокацию ядерного фактора NF-kB, снижая, таким образом, экспрессию
NF-kB - зависимых генов, ответственных за продукцию цитокинов (ИЛ-1,
ИЛ-б, ФНОа), оксида азота (NО) и металлопротеиназ (ММП) (8). In vivo на
моделях ОА у животных диацереин эффективно уменьшал синовиальное
воспаление и повреждение хряща (9-12).
В клинических исследованиях продемонстрирована эффективность
диацереина в отношении влияния на боль и функциональное состояние
суставов.
В рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом (РДСПКИ)
8-недельном исследовании проведено изучение эффективности диацерина,
теноксикама и их комбинации у 288 больных ОА тазобедренных суставов
(13). Оба препарата были эффективнее плацебо по влиянию на боль и
функцию суставов, однако эффект на теноксикаме отмечался быстрее по
сравнению с диацереином, действие которого развивалось через 6 недель от
начала лечения. Комбинация двух препаратов оказалась более
эффективной. Умеренно выраженная диарея наблюдалась чаще на фоне приема
диацереина по сравнению с плацебо (37 и 4% соответственно). В
другом 2-х месячном исследовании эффективность диацерина была сравнима с
напроксеном у больных с ОА коленных и тазобедренных суставов, кроме
того, наблюдалось сохранение эффекта диацереина в течение 30 дней после
прекращения лечения в отличие от напроксена (14).
Наличие у диацереина эффекта последействия было подтверждено в многоцентровом РДСПКИ на
183 больных с ОА коленных и тазобедренных суставов (15) . Длительность
исследования составила 8 месяцев, из которых 6 месяцев больные получали
диацереин или плацебо и диклофенак – первые 2 месяца постоянно, затем с
3-его по 8-й месяц только по необходимости. В течение последних 2-х
месяцев исследования оценивался эффект последействия препаратов. В конце
лечебного периода боль в суставах была достоверно ниже на диацереине
по сравнению с плацебо. Различия между группами сохранялись до конца
наблюдения, свидетельствуя о выраженном последействии диацереина. На
фоне приема диацереина нуждавшихся в дополнительном приеме диклофенака
больных было на 26,6% меньше по сравнению с группой контроля.
Нежелательные явления наблюдались несколько чаще в основной группе и 15%
больных прекратили прием препарата, в основном из-за развития диареи и
гастралгий.
В 2000 году проведено РДСПКИ c ранжированием дозы диацереина (16).
Эффективность и безопасность разных доз препарата (50, 100 и 150 мг)
оценивались у 484 больных ОА коленных суставов (тибиофеморальным) I-III рентгенологической стадией по Kellgren/Lawrence в
течение 16-ти недель. Из 484 больных, включенных в исследование, полный
4-месячный курс завершили 318 пациентов. Основные причины прекращения
участия в исследовании были либо отсутствие эффекта на плацебо или 50
мг/сут диацереина, либо развитие побочных эффектов при дозе диацереина
150 мг/сут. Исследуемый препарат в дозе 100 мг/сут (50 мг дважды в день)
существенно превосходил эффект плацебо по влиянию на боль и
функциональную способность суставов и обладал большей безопасностью по
сравнению с более высокой дозой. Результаты этого исследования
определили оптимальную дозу препарата.
В другом исследовании получены доказательства эффективности и выраженного последействия диацереина
по сравнению с пироксикамом (17). Отчетливый аналгетический эффект,
наблюдаемый в конце 16-недельного лечения, сохранялся в последующие 8
недель без лечения. Интересно, что ответ на терапию в конце лечения был
одинаковым, а после прекращения лечения (в течение 8 недель наблюдения)
он был в 2 раза больше в группе больных, леченных диацереином (78% и
43%, соответственно).
В РДСПКИ, проведенном в Китае, было включено 223 больных с ОА
коленных суставов, 106 из которых получали диацереин и 107 – диклофенак в
течение 12 недель с 5 недельным последующим наблюдением. Эффективность
препаратов была практически одинаковой: улучшение достигнуто у 65.4%
больных, получавших диацереин и у 61.6% - диклофенак. Выраженное
последействие наблюдалось только у диацереина в течение 4-х недель после
прекращения лечения. Переносимость диацереина была хорошей,
нежелательные явления отмечались у 35.7% больных, на диклофенаке - у
45.1%.
Сравнение диацереина с плацебо у 168 больных с ОА коленных
суставов, леченных в течение 3 месяцев, выявило статистически значимое
улучшение у больных, получавших диацереин, уже через месяц от начала
терапии и сохранение его до конца лечения. Выраженное последействие
диацереина наблюдалось в течение 2-х месяцев после прекращения лечения
(19). Нежелательные явления отмечались у 50.0% больных на диацереине и у
28.6% - на плацебо (статистически не значимо). Среди побочных явлений
часто встречались жидкий стул, диарея и гастралгии, которые в
большинстве случаев прекращались по мере продолжения лечения. У части
больных наблюдалось изменение окраски мочи, что не имело клинического
значения. Отклонений в лабораторных показателях, оценивающих функцию
почек и печени, не зарегистрировано.
Rintelen B с соавт. (20) провели систематический мета-анализ, в
который вошли 19 контролируемых, рандомизированных исследований из 23
найденных в различных базах данных по оценке симптом-модифицирующего
действия диацереина, доказав, что диацереин значимо улучшает симптомы
болезни по сравнению с плацебо, имеет примерно равную эффективность с
НПВП, но в отличие от них обладает выраженным последействием. Кроме
того, обладая сходной переносимостью с НПВП, не вызывает тяжелых
побочных явлений, которые часто регистрируются при приеме НПВП.
Структурно-модифицирующий эффект диацереина изучался в 3-х летнем,
РДСПКИ у 507 больных с первичным ОА тазобедренного сустава (по критериям
ACR) (21). Измерение суставной щели тазобедренного сустава
осуществлялось при ежегодной рентгенографии. Рентгенологическое
прогрессирование достоверно реже определялось у пациентов,
получавших диацереин по сравнению с группой плацебо (47,3 % и 62,3 %
соответственно, р = 0,007), кроме того, медленнее была и скорость
прогрессии на фоне 3-годичного применения диацереина (в среднем 0,18 ±
0,25 мм/год против 0,23 ± 0,23 мм/год в группе плацебо). Это
подтверждает структурно-модифицирующий эффект диацереина при ОА
тазобедренных суставов. Необходимость в эндопротезировании
тазобедренного сустава в течение лечения и через З месяца после его
завершения составила - 14,5% в группе диацереина и 19,8% на
плацебо. Досрочно завершили исследование 47% (49% больных, получавших
диацереин и 45% - плацебо), главным образом из-за развития побочных
эффектов (25% и 12% соответственно) и из-за неэффективности терапии (7% и 14%).
Наиболее частым побочным явлением была диарея (46 % на диацереине
против 12 % в группе плацебо), что являлось основной причиной
прекращения лечения. Дополнительного лечения диарея не требовала и
проходила самостоятельно в среднем через 8 дней после отмены препарата.
Изменение цвета мочи, наблюдаемое у части больных, не имело клинического
значения и не требовало отмены препарата. Это большое когортное
исследование дало возможность выделить новые предикторы прогрессирования
ОА тазобедренных суставов (21). Больные с высокими концентрациями
С-терминальных телопептидов коллагена II типа (uCTX-II) в моче и
гиалуронана в сыворотке крови имели высокий риск прогрессии заболевания
(OR - 3.73; 95% CI 2.48 to 5.61) в отличие от пациентов с низкими
уровнями.
В Кохрановском обзоре, опубликованном в 2006 году,
обобщены данные 7 рандомизированных контролируемых исследований,
опубликованных до 2004 года, включающих 2069 пациентов (23). Проведенный
мета-анализ показал, хотя и небольшую, но постоянную эффективность
диацереина при ОА. Диацереин достоверно значимо уменьшал боль по
сравнению с плацебо при ОА коленных и тазобедренных суставов. Структурно
модифицирующий эффект доказан для ОА тазобедренных суставов. Среди
нежелательных явлений наиболее часто отмечена диарея (42%).
Таким образом, проведенные клинические исследования показали, что
диацереин является перспективным препаратом для лечении различных форм
ОА.
Клинический эффект, проявляющийся уменьшением боли и улучшением
функции суставов, развивается как и у всех медленно-действующих
средств, со 2—4 недели лечения и, что очень важно, сохраняется после
прекращения приема препарата в течение 1— З месяцев. Это свойство
препарата, вероятно, можно использовать для интермиттирующего
лечения, что позволит улучшить приверженность к терапии. Препарат
обладает структурно-модифицирующим действием при ОА тазобедренных
суставов. Дальнейшие длительные исследования с включением большего числа
больных подтвердят, возможно, его модифицирующие структуру болезни
свойства и для других форм ОА. | |
| Vizualizări: 4192 | Comentarii: 2 | Rating: 0.0/0 |
| Total comentarii : 1 | |
|
| |
