КЕТОГЕННАЯ ДИЕТА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ

ФАРМАКОРЕЗИСТЕНТНЫХ ЭПИЛЕПСИЙ    

Принципы разработки классического варианта кетогенной диеты.

Для проведения КД оптимальным является программное обеспечение расчета диеты на основании банка данных продуктов, индивидуальных меню раскладок, что не только упрощает расчеты, но и позволяет своевременно вносить коррекции в рацион питания ребенка.При отсутствии такой возможности необходимо использование следующей поэтапной схемы:

1.    Рассчитываем энергетическую ценность рациона на основании рекомендуемых норм потребления (табл. 1), и с учетом индивидуальных особенностей ребенка (состояния здоровья, нутритивного статуса).

2.    Обосновываем вариант диеты (соотношение жиров в рационе к сумме белков и углеводов). Наиболее часто используемым вариантом диеты является соотношение 4 к 1. Следовательно, на каждые 4 гр жиров приходится 1 гр белков + углеводов, так как 1 гр жиров обеспечивает 9 ккал, а 1 гр белков и углеводов – 4 ккал, то формула 4:1 содержит 36 + 4 = 40 ккал.

            По аналогии:

Вариант диеты 3:1 -   3 гр жиров х 9 ккал/г = 27 ккал  

                                     1 гр белков  х 4 ккал/г = 4 ккал                27+4 = 31 ккал

3. Жировой состав.

Количество жиров в рационе (гр в день) = общее количество калорий/количество калорий в формуле диеты х количество жиров в формуле.

4. Белковый состав: количество белка устанавливаем по таблице № 2.

5. Углеводный состав:

количество углеводов в рационе (гр в день) = (общее количество калорий/ количество калорий в формуле диеты х количество белка +  улеводов углеводов в формуле) – количество белка.

6. Режим питания.

Предусматривается 3-4 кратный. Приемы пищи должны быть изокалорийны и сохранять соотношение жиров к белкам и углеводам для обеспечения кетогенного эффекта.

7. Питьевой режим.

Дети, получающие кетогенную диету должны соблюдать питьевой режим. Количество потребляемой жидкости должно соответствовать энергетической ценности рациона, не превышая 1500 мл. недостаточное потребление жидкости и усилению кетоза и ацидоза, что может спровоцировать появление побочных эффектов. С другой стороны, излишнее потребление жидкости приводит к падению уровня кетоновых тел в крови, и, естественно, снижению эффективности лечения.

8. Кулинарная обработка.

Кулинарная обработка пищи должны быть щадящей (варка. тушение, запекание). Жировая составляющая рациона представлена комбинацией жиров растительного и животного происхождения. Использование только растительных жиров или их значительное преобладание в рационе, несмотря на их более благоприятное влияние на липидных спектр крови, повышает риск развития таких побочных эффектов как тошнота, рвота, расстройства стула, а, кроме того, снижает вкусовые качества пищи.  

Особенности метаболизма, свойственные организму в условиях  проведения КД, требуют некоторого увеличения поступления с пищей поваренной соли, поэтому пища ребенка может быть на вкус несколько пересоленной.

ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯК ПРИМЕНЕНИЮ КД

ПОКАЗАНИЯ. Показанием для использования КД являются все формы эпилепсии, резистентные к терапии противосудорожными средствами (базовыми антиэпилептическими препаратами и препаратами нового поколения в моно-, и политерапии, применявшимися в соответствии с типом припадков в терапевтических дозировках (под контролем мониторинга концентрации препаратов в крови)), а также непереносимость терапии антиконвульсантами (аллергические реакции, неврологические и соматические побочные эффекты).  Специфические метаболические расстройства (нарушения транспорта глюкозы I тип, дефицит дегидрогеназного комплекса, врожденный дефицит фосфофруктокиназы и др)

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: текущие энцефалопатии вследствие основного неврологического или соматического заболевания; соматические заболевания (печени, почек, сердца) с нарушением функционального состояния органа; некоторые митохондриальные заболевания (дефицит пируваткарбоксилазы, дефекты транспорта и окисления свободных жирных кислот).

МАТЕРИАЛЬНО-ТЕХНИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ

КД имитирует в организме процессы, возникающие при голодании, когда в условиях дефицита углеводов (глюкозы), являющейся основным энергетическим субстратом, происходит переключение энергетического обмена с углеводного на липидный, и энергетическим субстратом служит окисление жирных кислот с накоплением конечных продуктов метаболизма – кетоновых тел. В диете это достигается  резким снижением количества углеводов, минимизации количества белка до уровня, необходимого для роста и развития, и значительным увеличении содержания жиров на фоне ограничения энергетической ценности рациона.

Механизм действия КД до конца не изучен. Наиболее вероятным действующим началом являются кетоновые тела (ацетоацетат и b-гидроксибутират), которые в условиях имитации голодания становятся энергетическим субстратом для мозга. Вероятнее всего кетоновые тела запускают целую серию биохимических процессов результатом которых является повышение противосудорожной активности

Предполагают, что КД оптимизирует клеточный метаболизм, запуская эндогенные биохимические и генетические программы, компенсирующие состояние кетоза, торможение процессов гликолиза и повышение свободных жирных кислот. КД индуцирует переход от продукции энергии путем гликолиза к продукции энергии через окислительное фосфорилирование (бета-окисление жирных кислот и продукцию кетоновых тел). Снижение процессов гликолиза избирательно активирует калиевые мембранные каналы, повышая устойчивость нейронов к эпилептическому возбуждению. Повышение процессов окислительного фосфорилирования в сочетании с индукцией несвязанных белков и митохондриального биогенеза способствует восполнению энергетического дефицита в эпилептизированной ткани, способствуя большей устойчивости нейронов к патологической возбудимости, что способствует нормализации нейрональной активности и предотвращению нейродегенеративных изменений.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ КД

Кетогенная диета по своей сути не физиологична, поэтому ее применение может  сопровождаться развитием побочных эффектов, среди которых чаще всего отмечаются: 

Нарушения функционального состояния ЖКТ:- желчного пузыря (дискинезии)- поджелудочной железы (описаны единичные случаи острого панкреатита)- желудка: (ГЭР)- расстройства характера стула (констипация или диарея) – 36-40%; - тошнота и рвота – 24-26%; - потеря аппетита – 16-20%

Изменения со стороны мочевыделительной системы:- гиперуратурия, гиперкальциурия - 8-11% (вплоть до нефролитиаза), возникающие на фоне метаболического ацидоза

Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы:- удлинение QT, кардиомегалия, дилатационная кардиомиопатия

Нарушения минерального обмена:- остеопороз – витамин Д-дефицитная остеомаляция

Дизлипидемия 60-70%

Гипогликемия в 45-47%

Осложнения со стороны нервной системы:- учащение припадков -изменение эмоционального фона (расторможенность, раздражительность)

ВАРИАНТЫ КД

На сегодняшний день в практике используются различные варианты диеты, разработан ряд протоколов ее проведения. Выделяют три основные вида КД: классическую КД с использованием комбинации натуральных растительных и животных жиров; МСТ-диету на основе среднецепочечных триглицеридов и промежуточный вариант - МСТ-модифицированную диету. Как показали исследования, клиническая эффективность всех трех видов диет одинакова. МСТ - диеты позволяют использовать более широкий ассортимент продуктов, однако при этом снижаются вкусовые качества блюд и возрастает частота побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея). 

Для детей, находящихся на зондовом питании может быть разработан свой вариант диеты с использованием специализированных продуктов: безуглеводной основы с добавлением белковых и жировых модулей.

ОПИСАНИЕ МЕТОДА

Отсутствие опыта применения КД для лечения фармакорезистентных форм эпилепсии в России послужило основанием для начала совместной работы кафедры питания детей и подростков ГОУ ДПО РМАПО Росздрава и НПЦ медицинской помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области и врожденными  заболеваниями нервной системы.

Впервые в отечественной практике проведено изучение эффективности одного из альтернативных подходов к лечению фармакорезистентного течения эпилепсии у детей – кетогенной диеты. Разработан собственный протокол проведения диеты, памятка для родителей и кетогенный рацион, учитывающий национальные особенности питания и ассортимента продуктов. 

Полученные результаты явились основанием для разработки методических рекомендаций.  Был разработан собственный протокол проведения исследования, за основу которого за основу которого был взят классический вариант КД .

Протокол проведения КД включает следующие этапы:

1.                  Согласование необходимости применения КД с этическим комитетом; получение согласия родителей и родственников пациента, которые предварительно должны быть ознакомлены с информацией о кетогенной диете, возможных осложнениях от ее применения, необходимых исследованиях и техническом обеспечении ее выполнения (Памятка для родителей, приложение 1);

2.      Обследование ребенка на догоспитальном этапе, включающее:

-       оценку соматического, нутритивного и неврологического статуса (с анализом  частоты припадков за последний месяц и показателей концентрации противосудорожных препаратов в крови);

-       клинико-лабораторное обследование: клинические анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови (общий белок, альбумин, мочевина, креатинин, холестерин, триглицериды, бета-липопротеиды, электролиты, щелочная фосфатаза, глюкоза, АЛТ, АСТ, амилаза), биохимическое исследование мочи (белок, глюкоза, фосфор, кальций, оксалаты, мочевая кислота, аминоазот, креатинин, титруемые кислоты, натрий, калий, хлориды, антикристаллобразующая способность мочи), изучение витаминно-минерального профиля;

-       клинико-инструментальное обследование: электроэнцефалография, видео-ЭЭГ мониторирование с регистрацией клинико-ЭЭГ паттернов имеющихся у пациента припадков, электрокардиография, ультразвуковое исследование сердца, органов брюшной полости и почек.

-       Разработку индивидуального рациона питания детей. Каждому пациенту следует разработать набор продуктов и 7-дневное меню-раскладку с картотекой блюд в соответствии с возрастом, массой тела, пищевыми привычками.

             Классическая кетогенная диета рассчитывается индивидуально, исходя из соотношения в рационе жиров к сумме белков и углеводов в интервале от 4:1 до 3:1 (Приложение 2). Соотношение  3:1 или 3,5:1 рекомендуется для детей младше 1,5 лет и детей с избыточной массой тела. Количество белка в рационе - 0,75-2 г/кг/ массы тела в сутки в зависимости от возраста ребенка, особенностей его нутритивного статуса, энергетическая ценность рациона должна составлять 60-75% от рекомендуемой возрастной нормы (таблица 2).

При расчете энергетической ценности рациона следует учитывать двигательную активность пациента и детям с ограниченными двигательными возможностями целесообразно снизить количество калорий.

          Лечебный эффект возможен при достижении определенного уровня кетонов в крови. Для этого необходим индивидуальный, очень точный расчет питания, учитывающий каждый грамм продукта, с адекватным соотношением в рационе белков, жиров и углеводов.       Важно исключить углеводсодержащие медикаменты и средства гигиены (зубная паста и проч). Стабильность уровня кетонов достигается равномерным распределением пищи в течение суток, обычно на 4 равноценных приема. Примерные варианты однодневного меню указаны в приложении 3.

Диета должна сопровождаться приемом витаминно-минеральных комплексов, в которых в обязательном порядке присутствуют кальций, витамин Д и селен, дефицитом которых сопровождается диета. Возможен сочетанный прием витаминных и  минеральных комплексов.

 Перед началом диеты проводится обучающая беседа для родителей и детей старшего возраста, в которой объясняются основные принципы проведения диеты, особенности приготовления пищи, оговариваются пищевые пристрастия пациента, учитывается непереносимость отдельных продуктов питания, отрабатываются наиболее приемлемые для него варианты меню. Родителям рекомендуется за 1-2 дня до инициации диеты ограничить потребление ребенком углеводов.

4. Период госпитализации.

Перевод пациентов на КД следует осуществлять в условиях стационара в течение 7-10 дней. В первый день госпитализации до назначения КД детям проводят повторное обследование в соответствии с протоколом (см. п. 2 протокола). Противосудорожная терапия на момент введения диеты сохраняется в прежнем объеме.

Введение в диету начинается с голодной паузы. Во время голодания разрешается прием жидкостей с нулевой калорийностью. Длительность периода голодания определяется динамикой уровня кетоновых тел в моче (до достижения 12-16 ммоль/л), но не более 48 часов. После достижения достаточного уровня кетоза, начинается постепенное, в течение 2-3 суток, введение кетогенного рациона, начиная с 1/3 рассчитанного количества в 2 или 3 приема. На начальном этапе введения в диету при неустойчивом кетозе возможно использование высокожировых кетогенных коктейлей (составленных на основе молочных продуктов с кетогенным соотношением 5:1), с последующим переходом на рацион с использованием плотной пищи.

В период голодания и инициации КД контроль за уровнем кетонов в моче и глюкозы в крови следует осуществлять каждые 4-6 часов, должен проводиться учет выпитой и выделенной жидкости, а также контроль концентрации противосудорожных препаратов в крови.

При хорошей переносимости диеты и стабильности соматических и неврологических показателей ребенок выписывается из стационара с инструкцией по ведению КД в домашних условиях.

5. Применение КД в домашних условиях.

В домашних условиях применение КД следует осуществлять под контролем самочувствия ребенка, количества и характера припадков, его фактического питания (пищевой дневник), уровня кетонов в моче и глюкозы в крови, диуреза.

Обследование больных проводится через месяц от начала назначения диеты, а далее ежеквартально в течение первого года (при необходимости чаще). Обследование должно включать осмотр педиатра-диетолога, невролога, анализ динамики частоты и характера припадков, проведение клинико-лабораторных и клинико-инструментальных исследований, предусмотренных протоколом.

В процессе наблюдения осуществляется коррекция диеты в соответствии с изменением массы тела пациента, степенью кетоза и переносимостью отдельных приемов пищи.

Клинико-лабораторное обследование проводится по общепринятым методам. Контроль уровня кетонов в моче и глюкозы в крови осуществляется экспресс-методом с использованием тест-полосок.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МЕТОДА

Под нашим наблюдением находилось 22 пациента в возрасте от 3-х до 18 лет, страдающих различными формами эпилепсии. Наблюдение проводилось в период с 2002 по 2007 гг

I.                   Переносимость.

Четверо пациентов были сняты с диеты в первые две недели диетотерапии: два пациента в связи с усилением частоты и тяжести припадков, два - в связи с  упорными рвотами. Длительное динамическое наблюдение за оставшимися детьми показало, что диета переносилась в целом удовлетворительно, и обеспечивала адекватные параметры физического развития. 

Наиболее частые и выраженные побочные эффекты при применении КД зарегистрированы на начальных этапах ее применения.

-  чувство голода (у всех детей), которое может быть нивелировано приемом небольшого количества жидкости с нулевой калорийностью, в любом случае чувство голода исчезает при стабильно высоких цифрах кетоза (не ниже 8);

- гипогликемическое состояние (снижение глюкозы в крови до 2,5 ммоль/л), которое нормализовалось после соответствующей коррекции  (назначения 20% раствора глюкозы) - у всех детей моложе 7 лет и двух пациентов старше семи лет;

- снижение эмоционального фона, седация, вызванные нарастанием концентрации противосудорожных препаратов в крови (бензонал, суксилеп, вальпроат), что потребовало у двух детей коррекции дозы антиэпилептических средств;

- гипертермия до субфебрильных цифр у шести детей;

- тошнота, одно-двухкратная рвота в первые дни после назначения кетогенного рациона, которые в дальнейшем купировались- у 14 детей.

        Среди поздних осложнений у 2/3 детей отмечалась гиперкальциурия, функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта различной степени.

Результаты анализа витаминной обеспеченности детей выявили снижение фонового уровня витаминов - более чем в 2 раза витаминов группы В у 9 детей и витамина С – у 6. Это свидетельствует о недостаточном внимании к соматическому  и нутритивному статусу пациентов с эпилепсией общепринятом в практике. Назначение стандартных витаминно-минеральных комплексов привело к нормализации витаминного статуса пациентов. 

 II.                Терапевтическая эффективность1. Динамика частоты припадков.

Шесть детей были сняты с исследования из-за неэффективности применения КД.

Положительная динамика в первый месяц использования КД была достигнута у 13 (59%) из 22 наблюдавшихся пациентов. При этом у трех пациентов достигнуто полное прекращение припадков, у 6 детей - снижение частоты припадков более чем на 75% и у четырех пациентов - снижение частоты припадков более чем на 50%.

У четырех пациентов, имевших частичную редукцию припадков отмечалось снижение эффективности диеты в течение первого года применения, однако, после отмены диеты у трех из них отмечено возвращение чувствительности к противосудорожным препаратам.

В целом, объективное отсутствие терапевтического эффекта КД при условии комплаентности её использования и удовлетворительной переносимости отмечалось у двух детей (0,9 %).   Результаты эффе