Кларитромицин в педиатрии

В обзоре определено место новых макролидов как антибиотиков первого выбора в лечении амбулаторных инфекций респираторного тракта у детей. Рассмотрены механизм действия, спектр антибактериальной активности, особенности фармакокинетики и формирование резистентности к новым макролидам. Сконцентрировано внимание на препарате кларитромицин, в связи с наличием ряда преимуществ. Приведены данные многочисленных рандомизированных исследований по эффективности кларитромицина в педиатрии при отитах, синуситах, тонзиллитах, фарингитах, бронхитах и пневмониях. Освещены новые показания к применению, в частности при коклюше и бронхиальной астме у детей. На основании опубликованных данных показана эффективность нового удобного режима применения кларитромицина в дозе 15 мг/кг однократно в сутки, коротким курсом 5 дней.

История макролидов

Первый антибиотик группы макролидов – эритромицин был синтезирован в 1952 г. и по настоящий день широко применяется в клинической практике. Применение эритромицина у детей ограничено из-за горького вкуса, большой частоты нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, а также в связи с низкой биодоступностью и неудобной кратностью приема (4 раза в день).

Не так давно были разработаны новые макролидные антибиотики следующего поколения: рокситромицин, мидекамицин, диритромицин, кларитромицин и азитромицин. Эти препараты отличаются от эритромицина значительно улучшенной фармакокинетикой, более низкой частотой побочных эффектов, высокой активностью против ряда значимых возбудителей и сниженной способностью взаимодействовать с другими препаратами. Время создания современных макролидов совпало с интенсивным изучением внутриклеточных возбудителей. Клиницисты по достоинству оценили способность новых макролидов накапливаться внутри клетки с учетом их активности против микоплазм, хламидий, легионелл. Наступил период <ренессанса> для этой фармакологической группы, особенно в педиатрической практике, где новые макролиды быстро завоевывают популярность из-за безопасности, удобства применения, высокой эффективности, быстрого влияния на основные симптомы заболевания. Макролидные антибиотики стали препаратами выбора при лечении внебольничных инфекций верхних и нижних дыхательных путей, отитов и многих других заболеваний ЛОР-органов и серьезно конкурируют с пенициллинами и цефалоспоринами [1-4].

Механизм действия

Кларитромицин, как и другие макролиды, тормозит синтез белка в бактериях за счет связывания с активным центром рибосом и подавления синтеза пептидной цепи. При этом активность кларитромицина выше, чем у эритромицина, в 2 раза, и значительно выше, чем у других новых макролидов [5].

Характер действия макролидов обычно бактериостатический, но в высоких концентрациях они могут оказывать бактерицидное действие на стрептококки [6].

Антибактериальная активность

Кларитромицин обладает активностью против грамположительных, грамотрицательных бактерий, а также против микоплазм, хламидий и некоторых микобактерий [3, 7]. По действию против метициллин-чувствительных стафилококков, стрептококков, гемофильной палочки, моракселлы и легионеллы (основных возбудителей инфекций дыхательных путей) кларитромицин несколько превосходит другие макролиды [8].

Известно, что эритромицин неэффективен в лечении инфекций, вызванных гемофильной палочкой, из макролидов только азитромицин достаточно активен против нее. Эта особенность существенна, поскольку гемофильная палочка входит в число трех наиболее распространенных возбудителей инфекций дыхательных путей. Оказалось, что кларитромицин, как и азитромицин, высокоэффективен против этого возбудителя. Отчасти это связано с антибактериальной активностью основного метаболита кларитромицина, а именно 14-гидроксикларитромицина, который в 3 раза активнее против гемофильной палочки, чем сам кларитромицин [7, 9]. Во взаимодействии препарата с его метаболитом отмечается синергизм. In vitro активность кларитромицина может быть ниже, чем реальная эффективность лекарства, так как в этих условиях не образуются активные метаболиты [8].

Макролиды обладают высокой активностью против большинства внутриклеточных возбудителей – хламидий, микоплазм, уреаплазм [10]. По действию на Chlamydia trachomatis кларитромицин несколько превосходит другие препараты [3, 7].

Из макролидов кларитромицин наиболее активен против Helicobacter pylori, действует в том числе на внутриклеточные формы возбудителя [11], поэтому используется в детской гастроэнтерологии.

В отличие от других макролидов, кларитромицин высокоактивен против атипичных микобактерий (Mycobacterium avium, M. leprae), по своему действию на эти бактерии он превосходит азитромицин in vitro в 4 раза [6, 7]. Это имеет значение в лечении оппортунистических инфекций у больных с иммунодефицитами.

Практически все макролиды подавляют рост возбудителя токсоплазмоза, наиболее высокой активностью обладают новые макролиды, включая кларитромицин [8]. Кларитромицин эффективен против риккетсий, возбудителей раневой инфекции вследствие укусов животных. Активен также против некоторых анаэробов, включая Bacteroides fragilis.

Многие грамотрицательные бактерии обладают природной устойчивостью к макролидам. Кларитромицин проявляет in vitro и in vivo значительную активность против таких грамотрицательных возбудителей инфекции дыхательных путей, как Legionella pneumophilia, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis [12, 13].

Однако на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas и Acinetobacter макролиды не действуют, поэтому при хронических заболеваниях дыхательных путей, муковисцидозе и кишечных инфекциях макролиды значительно реже используются как препараты первого выбора [14].

Показания

Учитывая спектр антибактериальной активности, а также хорошую переносимость кларитромицина, его принято рекомендовать как препарат первого выбора для лечения следующих инфекций у детей [1-3, 15-17]:

- инфекции верхних дыхательных путей (тонзиллит, фарингит, ларингит);

- коклюш;

- инфекции нижних дыхательных путей (бронхиты, пневмонии);

- острый средний отит;

- острый синусит;

- инфекции кожи и мягких тканей;

- инфекции, передаваемые половым путем;

- хламидийный и гонорейный конъюнктивит;

- язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

К настоящему времени накоплен большой опыт применения кларитромицина в педиатрии. В частности, показана его высокая эффективность в лечении бактериальных инфекций респираторного тракта у детей.

Противовоспалительный эффект

В дополнение к антибактериальной активности у некоторых макролидов обнаружена еще одна способность – противовоспалительное действие. Это свойство описано у таких новых макролидов, как азитромицин [18] и рокситромицин [19]. Не так давно противовоспалительный эффект обнаружен также у кларитромицина. Последний повышал продукцию моноцитами противовоспалительного цитокина интерлейкина-10. Выработка провоспалительных медиаторов моноцитами (интерлейкина-1, фактора некроза опухоли) и лимфоцитами (интерлейкина-2), напротив, снижалась. Этот эффект может благоприятно сказаться на динамике заболевания, когда после эрадикации бактерий воспалительный процесс быстрее затихает и купируются основные симптомы [20].

Фармакокинетика

Кларитромицин относится к группе 14-членных макролидов и представляет собой метилированное производное эритромицина. Благодаря этой небольшой химической модификации кларитромицин значительно более устойчив к гидролизу в кислой среде по сравнению с эритромицином. Это повысило его биодоступность, снизило число нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и сделало его назначение независимым от приема пищи [7, 21]. Эритромицин же рекомендуется принимать только натощак из-за повышения его гидролиза в кислой среде желудка. Пища замедляет скорость всасывания рокситромицина и азитромицина, поэтому лучше эти препараты не принимать непосредственно перед едой и раньше, чем через 2 ч после приема пищи [22].

Уже упоминалось о том, что приблизительно половина дозы кларитромицина метаболизируется микросомальными ферментами печени с образованием активного метаболита 14-гидроксикларитромицина. Примечательно, что по антибактериальной активности 14-гидроксикларитромицин не уступает предшественнику. Поэтому эффект первого прохождения через печень практически не сказывается на активности лекарства, с этой точки зрения и парентеральное введение имеет мало преимуществ перед энтеральным. Благодаря синергизму со своим активным метаболитом кларитромицин сохраняет высокую активность даже если уровень препарата в крови несколько ниже минимальной подавляющей концентрации. Метаболиты других макролидов не обладают такой антибактериальной активностью [7, 21].

Связывание с белками плазмы у макролидов различается. Наибольшим (до 96%) связыванием характеризуется рокситромицин. По мнению некоторых авторов, это может служить причиной побочных реакций при назначении детям, склонным к гипопротеинемии (недоношенным, детям с паренхиматозными заболеваниями печени, нефротическим синдромом, гипотрофией, кахексией, ферментопатиями), из-за опасности развития токсических реакций [19]. Кларитромицин значительно меньше связывается с белками (приблизительно на 50%) [23] и может назначаться всем детям, независимо от состояния белкового обмена.

Максимальная сывороточная концентрация препарата достигается уже через 2 ч после перорального приема. Период полувыведения кларитромицина при приеме 2 раза в день составляет около 5 ч.

Достоинством новых макролидов является их способность создавать очень высокие и стабильные концентрации в тканях, превышающие уровень препарата в сыворотке крови. Кларитромицин в отношении распределения в организме занимает промежуточное положение в ряду других макролидов [21, 24]. Наиболее высокие сывороточные концентрации отмечаются при приеме рокситромицина, но его концентрации в тканях ниже, чем в крови, из-за связывания с белками плазмы. Самые низкие концентрации в крови из-за быстрого накопления в тканях характерны для азитромицина [6]. Достигая высокой сывороточной концентрации, кларитромицин хорошо проникает в ткани, накапливается в них, но при этом и в крови поддерживаются достаточно высокие концентрации препарата.

Кларитромицин благодаря хорошей растворимости как в воде, так и в липидах легко проникает внутрь клеток и накапливается в них в высоких концентрациях (табл. 1) [25]. При воспалении проницаемость препарата в очаг увеличивается. Макролиды, в первую очередь кларитромицин и азитромицин, имеют особенный тропизм к клеткам иммунной системы. Так, соотношение внутриклеточной концентрации кларитромицина к внеклеточной для полиморфнонуклеарных лейкоцитов составляет 20-38 к 1, для мононуклеаров – 16-24 к 1. В результате макрофаги, нагруженные кларитромицином, при миграции транспортируют препарат в очаг воспаления, создавая там особенно высокие концентрации препарата [27]. Высокие внутриклеточные концентрации кларитромицина имеют большое значение для лечения инфекций, вызванных внутриклеточными возбудителями (хламидиями, микоплазмами, легионеллами). Кларитромицин свободно обменивается между межклеточной и внутриклеточной средой, и уровень антибиотика в очаге всегда превышает минимальную подавляющую концентрацию для многих патогенов [26].

Тканевое накопление кларитромицина обеспечивает его постоянное присутствие в высоких концентрациях в очаге инфекции, в том числе в интервале между приемами препарата и некоторое время после окончания курса лечения (см. табл. 1). Это позволило получить хорошие терапевтические результаты при приеме кларитромицина 1 раз в день и при лечении укороченным курсом 5 дней [17, 20, 28-31].

Кларитромицин выводится из организма через печень, почки и кишечник. При почечной недостаточности необходимо снижать дозу препарата, но при печеночной недостаточности дозу уменьшать не следует [7].

Необходимо указать, что применяемая в педиатрии суспензия кларитромицина не имеет существенных отличий по фармакокинетическим характеристикам от таблетированной формы препарата. Отмечено, что после приема суспензии образуется несколько меньшее количество метаболита 14-гидроксикларитромицина, но средняя сывороточная концентрация препарата выше [32].

Резистентность к макролидам микроорганизмов

Кларитромицин, равно как и другие 14-членные макролиды и азитромицин, неэффективен против бактерий, природно устойчивых к эритромицину [8, 21]. Последние вырабатывают фермент метилазу, которая видоизменяет само строение молекул препаратов. Резистентность к макролидам вырабатывается быстро, но резистентные штаммы после удаления антибиотика из среды спустя некоторое время, утрачивают способность вырабатывать метилазу и вновь становятся чувствительными.

Метициллинрезистентные штаммы стафилококков всегда устойчивы к макролидам, в том числе и к кларитромицину [6, 8]. Другие грамположительные бактерии, продуцирующие $\beta$-лактамазу, могут сохранять чувствительность к кларитромицину. Так, ампициллинрезистентная гемофильная палочка остается чувствительной к кларитромицину и азитромицину [10]. В то же время пенициллинрезистентные пневмококки скорее всего будут резистентны и к макролидам, включая кларитромицин [33, 34].

Быстрее всего резистентность к макролидам развивается у таких возбудителей, как пневмококки и стрептококки группы А [35]. У 90-95% госпитальных штаммов пенициллинрезистентных пневмококков обнаружена устойчивость к макролидам [33, 36]. В связи с этим макролиды являются надежными препаратами выбора только при инфекциях, вызванных внебольничными штаммами, поскольку резистентность последних к этим препаратам не столь существенна.

Резистентные к пенициллинам и макролидам штаммы пневмококков, гемофильной палочки, моракселлы встречаются и в домашних условиях [37]. Так, внебольничная гемофильная палочка, устойчивая к кларитромицину, в Германии среди детей выявляется у 1-5% [38], а стрептококк группы А – приблизительно у 4% [39]. Отмечается, что частота встречаемости резистентных штаммов растет с каждым годом. Так, по данным итальянских исследователей, частота выделения у детей с фаринготонзиллитами резистентных к макролидам внебольничных штаммов стрептококков группы А в 1990 г. составила 4%, в 1991 г. – 4,4%, а в 1994 г. – уже 15,5% [39]. Последние сообщения из Испании говорят, что резистентность S. pyogenus к макролидам эритромицину, кларитромицину и азитромицину встречается среди детей с частотой до 19% [40].

Не следует забывать, что при лечении инфекционного процесса антибиотики действуют не только на непосредственных возбудителей, но и на все чувствительные микроорганизмы, входящие в состав нормальной микрофлоры. В случае селекции резистентных штаммов естественные биоценозы становятся резервуаром устойчивых микроорганизмов и детерминант резистентности. Длительное действие препарата способствует развитию резистентности, особенно если концентрация антибиотика на слизистых оболочках долго сохраняется на субингибиторном уровне [41]. Применение макролидов должно быть рационально, преимущество имеют препараты, обладающие меньшей способностью индуцировать резистентность. В этом отношении кларитромицин имеет некоторые преимущества перед азитромицином [41-44]. Рассмотрим этот вопрос подробнее. Новые макролиды, азитромицин и кларитромицин, быстро достигают высоких концентраций в тканях. После окончания курса лечения азитромицин, имеющий длительный (50-100 ч) период полувыведения, в течение 4-6 нед присутствует в тканях в концентрациях, которые ниже минимальной ингибирующей и выше минимально активной. Теоретически создаются благоприятные условия для селекции резистентных штаммов. В отличие от азитромицина, концентрации кларитромицина по окончании лечения быстро, в течение нескольких часов, падают ниже минимально активного порога, и препарат перестает действовать на микрофлору [41].

A. Leach сообщает, что через 2 мес после успешного лечения азитромицином детей с трахомой, у 21% из них наблюдалась колонизация азитромицинрезистентным S. pneumoniae, тогда как до лечения – только у 1,3% [42].

J. Guggenblicher и соавт. [43, 44] провели рандомизированное исследование, в котором анализировалось действие антибиотиков на микрофлору полости рта у детей в возрасте от 6 мес до 15 лет. Наблюдались 100 пациентов с инфекциями дыхательного тракта. Однако группа детей получала кларитромицин 2 раза в день в суточной дозе 15 мг/кг в течение 7 дней, другая группа – азитромицин 10 мг/кг однократно в течение 3 дней. Проводился микробиологический мониторинг резистентности микрофлоры к макролидам: пробы брали еженедельно. В обеих группах в первые 2 нед наблюдался рост числа пациентов-носителей резистентных к макролидам штаммов бактерий, но затем картина менялась. В группе детей, получавших кларитромицин, со 2-й недели выявление резистентных микроорганизмов снизилось, тогда как в группе детей, получавших азитромицин, их число даже несколько возросло. К 6-й неделе в группе азитромицина резистентные к макролидам микроорганизмы были обнаружены у 86% пациентов, тогда как в группе кларитромицина – только у 18%.

По мнению авторов, преимущество азитромицина в виде длительного периода полувыведения может обернуться против него в плане нарастания резистентности. Устойчивыми к макролидам микроорганизмами, выявленными на 6-й неделе в группе азитромицина, были H. influenzae, M. сatarrhalis, S. aureus, S. pneumoniae.

Имеют ли эти данные какое-либо практическое значение – остается неясным и спорным как для клиницистов, так и для микробиологов. По-видимому, воспроизводимость полученных в работе результатов последствия такой резистентности предстоит оценить в дальнейших исследованиях и клинических наблюдениях.

Инфекции нижних дыхательных путей у детей

Долгое время основными возбудителями инфекций нижних дыхательных путей у детей были пневмококк и гемофильная палочка, и тогда традиционные препараты были вполне эффективными против этих возбудителей [45]. В последнее десятилетие, на фоне драматического роста резистентности стрептококков, стафилококков и других возбудителей к препаратам пенициллинового ряда и другим широко применяемым антибиотикам, наблюдается усиление значимости атипичных возбудителей, к которым относят хламидии, микоплазмы, легионеллы. Частота пневмоний, вызванных этими внутриклеточными возбудителями, постоянно растет, и в настоящее время колеблется от 5 до 30%. Особенно характерны атипичные пневмонии для детей школьного возраста [17, 45]. Кроме того, все чаще пневмония становится смешанной инфекцией, в которой могут одновременно участвовать и традиционные бактерии, и внутриклеточные микроорганизмы, и даже анаэробы. Ассоциации возбудителей при достаточной тщательности исследования можно выявить почти в половине случаев [46].

В этих условиях для лечения инфекций нижних дыхательных путей должны применяться препараты, обладающие активностью против всех наиболее вероятных возбудителей: стрептококков, пневмококков, стафилококков, гемофильной палочки, моракселлы, хламидий, микоплазм, легионелл, анаэробов. Новые макролиды обладают таким антимикробным спектром, не уступая традиционным препаратам, а нередко и превосходя их по эффективности, и имеют хорошую переносимость. Кларитромицин многие авторы рекомендуют как препарат первого выбора в лечении внебольничных инфекций нижних дыхательных путей у детей [4, 7, 17, 35, 45, 47].

По данным многоцентрового исследования, эффективность кларитромицина в лечении типичных внебольничных пневмоний у 131 ребенка составила 94%, а атипичных пневмоний у 64 детей – 98%, эффективность при бронхитах у 179 детей – 95%. В целом при лечении инфекций дыхательных путей почти у 3000 детей эффективность кларитромицина была расценена как отличная (исчезновение всех симптомов) – у 74,6%, как хорошая (исчезновение основных симптомов) – у 21,7%, как умеренная (уменьшение симптоматики) – у 1,3%. Неэффективен кларитромицин был у 0,5% больных [34]. При лечении кларитромицином 150 детей с пневмонией в Пакистане клинический эффект был получен у 90% больных [48].

По сравнению с эритромицином, кларитромицин показывает сходную эффективность, но при этом число нежелательных явлений значительно ниже [7]. Так, в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании сравнивался эритромицин и кларитромицин в лечении пневмоний у 268 подростков. Клиническая, рентгенологическая и микробиологическая эффективность препарата была одинакова как для типичных, так и для атипичных пневмоний и составила 97% для кларитромицина и 96% для эритромицина. Но пациенты, получавшие эритромицин, в 2 раза чаще страдали от побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и в 5 раз чаще вынуждены были прервать лечение препаратом [49].

При лечении пневмонии, вызванной Mycoplasma pneumoniae, у 32 детей кларитромицин показал 100% эффективность, равно как и эритромицин, при этом исчезновение рентгенологических признаков пневмонии наблюдалось быстрее в группе детей, получавших кларитромицин, по сравнению с детьми, принимавшими эритромицин [50]. В другом рандомизированном исследовании сравнивалась эффективность кларитромицина и эритромицина при лечении 260 детей с пневмонией. По данным культурального и иммуноферментного исследования, а также полимеразной цепной реакции, у 28% пациентов пневмония была вызвана Сhlamydia pneumoniae, а у 27% – M. pneumoniae. Клиническое и радиологическое излечение в группе кларитромицина было достигнуто у 98%, в группе эритромицина – у 95%, эрадикация микоплазм наблюдалась у 100% больных в обеих группах, а хламидий – у 79 и у 86% соответственно [51]. При исследовании in vitro все 49 штаммов Chlamydia pneumoniae, выделенных у детей с пневмонией, были чувствительны к макролидам, но кларитромицин был на порядок активнее эритромицина [52].

По клинической эффективности между эритромицином и новыми макролидами нет значимых различий в лечении инфекций дыхательных путей. Но новые макролиды имеют ряд преимуществ как препараты со значительно лучшей переносимостью и более удобным режимом приема, что особенно важно для детей.

По эффективности кларитромицин не уступает не только другим макролидам, но также цефалоспоринам I и II поколений, защищенным и незащищенным пенициллинам [7, 45, 53]. Некоторые исследования указывают, что по активности против стафилококков, пневмококков и гемофильной палочки кларитромицин может превосходить такие широко применяемые в лечении респираторных инфекций антибиотики, как рокситромицин, цефаклор и амоксициллин [1].

J. Macklin и соавт. [54] в многоцентровом слепом рандомизированном исследовании сравнивали эффективность суспензии кларитромицина и амоксициллина в лечении инфекций нижних дыхательных путей у 145 детей. Между группами не было получено различий по клинической эффективности препаратов. Кларитромицин был эффективен у 96%, а амоксициллин – у 95% больных. Частота и характер побочных явлений в группах также не различались. В другом слепом рандомизированном исследовании сравнивалась эффективность суспензии кларитромицина, цефаклора и амоксициллина/клавуланата при пневмониях у 49 детей. Все три препарата были высокоэффективными и не различались по частоте излечения и побочным эффектам [55].

Некоторые авторы отмечают, что основные симптомы заболевания исчезают значительно быстрее при лечении кларитромицином, чем при применении других макролидов, а также фторхинолонов, пенициллина, амоксициллина и цефалоспоринов. Этот факт имеет фармакоэкономическое значение, так как уменьшает затраты на симптоматическую терапию [56].

В последнее время появились интересные сообщения, свидетельствующие о связи между бронхиальной астмой и инфицированием Chlamydia pneumoniae. Так, в работе U. Emre и соавт. [57] у 11% детей с приступом удушья были обнаружены антитела к этому внутриклеточному возбудителю. У 75% детей после эрадикации хламидий эритромицином или кларитромицином отмечалось улучшение состояния по данным клинического и лабораторного исследований. Авторы предлагают включить макролиды в курс терапии детей с приступом бронхиальной астмы, инфицированных Chlamydia pneumoniae.

Тонзиллиты и фарингиты

Почти 30% детей хотя бы один раз в жизни переносят стрептококковые тонзиллофарингиты [58]. Макролиды традиционно рассматриваются как альтернатива пенициллинам при ангине, вызванной β-гемолитическим стрептококком группы А, и считаются препаратами первого выбора у пациентов с аллергией к пенициллину. Макролиды столь же эффективны, как пенициллины, и обеспечивают эрадикацию возбудителя из миндалин более чем у 90-95% больных, тем самым осуществляют надежную профилактику серьезных осложнений ангин – ревматизма и гломерулонефрита. Немаловажно, что лечение новыми макролидами значительно удобнее и комфортнее для больных раннего возраста, чем эритромицином [59].

По данным крупного европейского многоцентрового исследования, при лечении тонзиллита или фарингита у 1065 детей кларитромицин был эффективен у 95% больных [27].

Так, J. Still и соавт. провели рандомизированное исследование с участием 367 детей, страдающих стрептококковым, серологически подтвержденным фарингитом. В работе сравнивалась эффективность кларитромицина и пенициллина. Оба препарата были высокоэффективны клинически, но по частоте эрадикации возбудителя (посев на 10-й день после окончания лечения) кларитромицин был достоверно эффективнее. Клиническое излечение в группе кларитромицина наблюдалось у 96%, а в группе пенициллина – у 94%. Эрадикация стрептококка была достигнута у 92 и 81% больных соответственно [60]. Похожие данные, говорящие о равной клинической эффективности макролида и пенициллина, но о лучшей эрадикации возбудителя при лечении кларитромицином, были получены и в других контролируемых исследованиях [61]. Более надежная эрадикация в группе кларитромицина может быть связана с тем, что макролиды не разрушаются β-лактамазами стафилококков, гемофильных палочек и моракселл, присутствующих в ротоглотке. А при лечении препаратами пенициллинового ряда, иногда даже если стрептококк in vitro проявляет чувствительность, то in vivo из-за наличия β-лактамаз, продуцирующихся сопутствующей микрофлорой, полной эрадикации возбудителя не наблюдается [58].

При сравнении кларитромицина с азитромицином в контролируемом исследовании при лечении подтвержденных стрептококковых тонзиллитов у детей оба препарата показали равную эффективность [62]. Частота излечения в группе кларитромицина составила 96,8%, в группе азитромицина – 95,9%. Частота бактериологической эрадикации на 20-й день после лечения составила 95,2 и 94,6% соответственно. Однако после включения в анализ детей, которые по тем или иным причинам не получили всего курса терапии, за счет лучшего комплекса азитромицина (курс лечения 3 дня) его эффективность оказалась несколько выше (93% против 82%).

Данные о равной высокой клинической (98 и 97%) и бактериологической (86 и 88%) эффективности кларитромицина и амоксициллина при тонзиллофарингите были получены в контролируемом исследовании с участием 191 ребенка [63].

Не менее эффективны при ангинах у детей оказались укороченные курсы кларитромицина – в течение 5 дней. Так, при сравнении кларитромицина, назначаемого в стандартной дозе в течение 5 дней, и 10-дневного курса терапии пенициллином оба препарата были высокоэффективны клинически, но частота эрадикации была значительно выше в группе кларитромицина (94%), чем в группе пенициллина (78%) [30].

В некоторых районах России встречаемость штаммов стрептококков, резистентных к эритромицину и другим макролидам, среди детей и взрослых достигает 13% [6], по данным испанских педиатров, резистентные к кларитромицину штаммы были обнаружены в 7,8% из 750 наблюдений [64], в то же время в США, по данным широкомасштабного исследования, среди 700 детей резистентность пиогенного стрептококка к кларитромицину составляет меньше 2% и не является значимой клинической проблемой [65]. По-видимому, в случае рецидива ввиду быстрого развития резистентности повторное лечение макролидами нежелательно. Первичный курс терапии ангин лучше проводить не эритромицином, а кларитромицином, так как он благодаря своим фармакокинетическим свойствам меньше способствует индукции резистентности.

Острый средний отит

Основными возбудителями среднего отита являются Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae. У детей старшего возраста возбудителем может быть также пиогенный стрептококк, у детей младшего возраста – хламидии [66]. В лечении отитов эритромицин имеет ограниченные возможности из-за низкой активности против гемофильной палочки. Спектр действия кларитромицина включает все основные возбудители среднего отита, кроме того, уже упоминалась высокая активность основного метаболита препарата, 14-гидроксикларитромицина, против гемофильной палочки [67].

При остром среднем отите макролиды могут использоваться в качестве хорошей альтернативы аминопенициллинам и ко-тримоксазолу. Фармакокинетика последних не позволяет достигать высоких концентраций в полости среднего уха, тогда как кларитромицин обладает способностью накапливаться в очаге воспаления. Так, в исследовании показано, что концентрация кларитромицина в жидкости среднего уха у детей, страдающих острым средним отитом, была в 3-5 раз выше, чем в плазме крови [68]. Кроме того, β-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины) могут разрушаться β-лактамазами пенициллинрезистентных штаммов пиогенного стрептококка и гемофильной палочки, а также других бактерий, составляющих микрофлору носоглотки [66, 69]. Поэтому многие авторы уже сегодня рекомендуют использовать макролиды не как альтернативные препараты, а как лекарственные средства первого выбора [69].

По данным многоцентровых исследований, суспензия кларитромицина высокоэффективна при остром среднем отите у детей. В исследовании немецких коллег [70] с участием 102 детей на 5-й день терапии кларитромицином клиническое излечение было достигнуто у 99% детей. Нежелательные явления наблюдались у 3% пациентов. В исследовании коллег из Испании по изучению эффективности кларитромицина при респираторных инфекциях участвовали 310 детей с острым средним отитом. Препарат показал свою эффективность у 96,1% детей [27].

В многочисленных контролируемых сравнительных исследованиях [29, 66, 69, 71-73] показано, что кларитромицин не уступает пенициллинам, цефалоспоринам, другим новым макролидам, а нередко превосходит некоторые препараты, особенно пенициллины, по эффективности или безопасности. Так, в рандомизированной работе с участием 736 детей кларитромицин показал равную эффективность по сравнению с амоксициллин/клавуланатом и цефаклором. При этом частота нежелательных явлений у детей, получавших кларитромицин, была в 2 раза меньше, чем в группе детей, получавших амоксициллин/клавуланат, и составила 16% (36 из 221) для кларитромицина и 30% (74 из 244) для защищенного пенициллина [71]. При рандомизированном сравнении отдаленных результатов лечения острого отита суспензией кларитромицина или амоксициллина эффект полного клинического излечения был получен в группе кларитромицина у 95% (у 20 из 21) детей, а в группе амоксициллина у 86% (у 19 из 22). Частота побочных эффектов не различалась и составила по одному ребенку в каждой группе [71]. При слепом рандомизированном сравнении кларитромицина и цефуроксима аксетила показано, что препараты равно высокоэффективны при среднем отите, хорошо переносятся детьми и не различаются по частоте побочных эффектов [73].

Обычный курс лечения острого среднего отита составляет 10 дней. Оказалось, что короткий 5-дневный курс терапии кларитромицином не менее эффективен, но значительно более удобен для пациента [29, 74]. В рандомизированном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 138 детей показано, что назначение кларитромицина в течение 5 дней равно эффективно и безопасно, как и 10-дневный курс лечения [74]. При сравнении кларитромицина и азитромицина, назначаемых в течение 5 дней, оба препарата были равно эффективны (99%) при лечении детей со средним отитом. Не различались они и по частоте вызываемых ими нежелательных явлений.

Острые синуситы

Кларитромицин высокоактивен против основных возбудителей синуситов у детей и превосходит эритромицин по активности против гемофильной палочки. Кларитромицин хорошо проникает в слизистую придаточных пазух носа и накапливается там в концентрациях, превышающих сывороточные и минимальные подавляющие концентрации для возбудителей синусита [21, 75].

По данным многоцентрового европейского исследования с участием 310 детей, страдающих острым синуситом, и 15 детей с ринитом эффективность кларитромицина при синусите составила 97,3%, а при рините – 93,8% [34].

Контролируемых сравнительных исследований эффективности кларитромицина при синуситах у детей не проводилось. Но на основании многоцентровых слепых рандомизированных сравнительных исследований, проведенных с участием взрослых, можно утверждать, что кларитромицин сопоставим по эффективности с азитромицином [76] и фторхинолонами [77, 78].

Коклюш

Показано, что у детей с коклюшем макролиды не влияют на продолжительность заболевания, но уменьшают тяжесть клинических проявлений и вызывают быструю эрадикацию Bordetella pertussis из носоглотки [17, 67]. Поэтому макролиды, в том числе кларитромицин, могут применяться как препараты выбора для лечения коклюша у детей, а также для профилактического лечения членов семьи больного [79].

Обычно рекомендуется схема назначения эритромицина в течение 12 дней. Благодаря улучшенным фармакокинетическим характеристикам новые макролиды, кларитромицин и азитромицин, могут применяться в течение