Аллергический ринит, астма, крапивница …Одинаковый сценарий

Л. В. Львова, канд. биол.наук

Аллергический ринит, астма, крапивница … Любое из этих заболеваний развивается по одному и тому же сценарию с участием иммуноглобулинов E, синтезированных В-лимфоцитами под контролем генерируемых в Т-клетках интерлейкинов IL-4 и IL-13. Именно этим иммуноглобулинам и отводится главная роль в сценарии под названием «аллергическая реакция немедленного типа».

В первой части действа — ранней фазе аллергической реакции — IgE «оседают» на тучных клетках соединительной ткани и базофилов. Там же они встречаются и связываются с аллергенами. А, связавшись, запускают активацию тучных клеток и базофилов, следствием которой является дегрануляция клеток-эффекторов и высвобождение биологически активных веществ — гистамина, серотонина, протеолитических ферментов, проcтагландина D2, сульфопептидных лейкотриенов (С4, D4, Е4) и, возможно, фактора активации тромбоцитов. Высвободившиеся медиаторы, в свою очередь, вызывают функциональные нарушения в клетках-мишенях, и в итоге через несколько минут после встречи с аллергеном появляются симптомы заболевания. На этом ранняя фаза аллергической реакции немедленного типа завершается. В половине случаев через несколько часов приходит черед второй части действа — поздней фазы аллергии. В этот период происходит вторичное повышение уровня гистамина и возрастает выработка молекул клеточной адгезии и цитокинов. На завершающем этапе поздней фазы при активном участии молекул клеточной адгезии и цитокинов происходит инфильтрация тканей клетками аллергического воспаления — базофилами, тучными клетками, клетками Лангерганса, Т-лимфоцитами CD4+, принадлежащими к Тh2, и эозинофилами, белковые продукты которых являются потенциальными токсинами для клеток млекопитающих.

Фармакотерапия аллергических заболеваний, в том числе и Ig-E опосредованных, предполагает использование антигистаминных препаратов, стабилизаторов тучных клеток, глюкокортикостероидов и симптоматических лекарственных средств.

Первые антигистаминные средства были разработаны более полувека назад. За это время появились новые, более совершенные блокаторы Н1-рецепторов гистамина. Однако многие препараты первой генерации применяются и сегодня. Правда, с определенными ограничениями. Во-первых, из-за способности первых Н1-антагонистов проникать через гематоэнцефалический барьер и блокировать Н1-рецепторы центральной нервной системы, благодаря чему все они в той или иной степени могут оказывать седативный эффект, вызывать головокружение, нарушения координации, вялость, снижать способность к обучению и концентрации внимания. (Кстати, меньше всего седативный эффект выражен у хинуклидиновых производных, например, у фенкарола).

Во-вторых, из-за низкой селективности и влияния на другие типы рецепторов прием классических антигистаминных препаратов чреват дисфункцией желудочно-кишечного тракта, нарушением зрения, развитием желудочковой тахикардии и нарушением мочеиспускания. В-третьих, высокие терапевтические дозы, кратковременность клинического действия и быстрое привыкание создают определенные сложности при использовании препаратов первого поколения. Немаловажно и то, что первые блокаторы Н1-рецепторов способны вызвать сухость слизистых оболочек.

В отличие от классических антигистаминных препаратов, препараты второй генерации в терапевтических дозах не способны проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать влияние на другие типы рецепторов, включая холинэргические. (Не обладающие холинолитическим действием и не вызывающие сухости слизистых оболочек Н1-блокаторы второго поколения с успехом используются при лечении риноконъюнктивита и бронхиальной астмы). Кроме того, они характеризуются высокой специфичностью и высоким сродством к Н1-рецепторам, быстрым началом действия (исключение составляет астемизол) и длительным — до 24 часов — антигистаминным эффектом, отсутствием тахифилаксии (т. е. привыкания) и отсутствием связи абсорбции препарата с приемом пищи.

Как удалось выяснить, действие антигистаминных средств второго поколения обусловлено не только блокадой Н1-рецепторов гистамина, но и влиянием на различные звенья аллергического воспаления. В частности, высокие концентрации препаратов второй генерации блокируют высвобождение медиаторов воспаления базофилами и тучными клетками, уменьшают экспрессию молекул адгезии на эпителиальных клетках и воздействуют на цитокины, участвующие в формировании аллергического воспаления.

Однако при всех несомненных достоинствах Н1-антагонистов второго поколения, по меньшей мере, два из них (терфенадин и астемизол) могут вызвать серьезные кардиоваскулярные осложнения — тяжелые желудочковые тахикардии.

Причиной столь тяжелых осложнений может стать накопление исходных форм терфенадина и астемизола, обладающих кардиотоксическим действием, вследствие передозировки или блокирования ферментативной системы печени, обеспечивающей трансформацию пролекарств в фармакологически активные метаболиты. Само же блокирование ферментативной системы может быть связано либо с патологией печени (к примеру, алкогольным циррозом), либо с одновременным приемом противогрибковых средств и макролидных антибиотиков (к примеру, кетоконазола, итраконазола, эритромицина), либо опять-таки с одновременным приемом некоторых продуктов питания (к примеру, грейпфрутового сока). Но результат всегда будет один и тот же — блокада пролекарствами мембранных каналов кардиомиоцитов, осуществляющих медленное выведение внутриклеточного калия и таким образом обеспечивающих реполяризацию клеточных мембран. И как следствие — задержка фазы реполяризации, проявляющаяся на кардиограмме удлинением интервала QT, возникновение на фоне длительной реполяризации спонтанных осцилляций, приводящих к желудочковой аритмии.

Такой же эффект может возникнуть и у больных с признаками удлинения интервала QT или патологией сердечно-сосудистой системы (к примеру, ишемической болезни сердца). Только по другой причине — из-за повышенной чувствительности пациентов к кардиотоксическому действию препаратов.

Судя по имеющимся сообщениям, и терфенадин, и астемизол крайне редко вызывают кардиотоксические эффекты. Несмотря на это, многие страны отказались от их использования. Достоверные сведения о нарушении сердечного ритма при приеме других антигистаминных препаратов отсутствуют. Правда, лоратадин в экспериментах на кардиомиоцитах продемонстрировал способность к блокированию медленных калиевых каналов.

Что касается антигистаминных препаратов третьей генерации, то они имеют все достоинства своих предшественников и, в то же время, лишены их недостатков.

Взять хотя бы фексофенадин, созданный на основе фармакологически активного метаболита терфенадина.

Являясь высокоизбирательным антагонистом Н1-рецепторов, фексофенадин по антигистаминному действию превосходит терфенадин. Даже в дозах, в несколько раз превышающих терапевтические, он не оказывает седативного действия. К тому же фексофенадин не способен блокировать калиевые каналы кардиомиоцитов и не вызывает кардиотоксического эффекта ни при одновременном применении препаратов, ингибирующих активность системы цитохромов Р-450, ни у больных с патологией печени, ни у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Мало того, по терапевтической эффективности фексофенадин превосходит другие Н1-антагонисты. В частности, у больных с аллергическим риноконъюнктивитом прием фексофенадина заметно снижает заложенность носа, чего не обеспечивает ни один из ныне известных антигистаминных препаратов. Не говоря уже о стабилизаторах мембран тучных клеток — динатрия кромогликате и недокромиле натрия, терапевтическая эффективность которых в принципе невысока. (Кромоны ингибируют Ig-E-зависимую дегрануляцию тучных клеток, предположительно, за счет блокирования кальциевых каналов мембран тучных клеток, ингибирования фосфодиэстеразы или окислитетельного фосфорилирования.) Помимо низкой эффективности, оба препарата имеют еще один недостаток — в течение дня их необходимо вводить многократно, 4–6 раз. Назначать же кромоны следует за несколько дней до появления в воздухе цветочной пыльцы, поскольку максимальный эффект развивается не раньше, чем через 7–10 дней после начала приема. Взрослым динатрия кромогликат и недокромил, как правило, назначают для профилактики и лечения легких ринитов и риноконъюнктивитов. В педиатрии роль динатрия кромогликата и недокромила натрия более значима, что объясняется отсутствием побочных эффектов. В частности, противовоспалительная терапия кромонами назначается детям как с легким и среднетяжелым течением астмы, так и детям с тяжелым и среднетяжелым течением болезни, резистентным к нестероидным противовоспалительным препаратам и ингаляционным глюкокортикостероидам.

В принципе, топические глюкокортикостероиды по терапевтической эффективности превосходят не только кромоны, но и наиболее эффективные антигистаминные препараты. Однако в отличие от малоэффективных кромонов, местные глюкокортикостероиды — будесонид, флютиказона пропионат, мометазона фуроат, триамцинолона ацетонид — могут вызывать побочные эффекты. При назальном применении, к примеру, их негативное действие может проявляться повышенной сухостью слизистой оболочки носовой полости. Иногда — явлениями кандидоза слизистых. Редко — назальными кровотечениями или перфорациями носовой перегородки. Но, к счастью, назальное применение глюкокортикостероидов никогда не приводит к нежелательному воздействию на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему.

Выраженное противовоспалительное действие глюкокортикостероидов связано с их способностью влиять как на раннюю, так и на позднюю фазу аллергического воспаления. Назначают глюкокортикостероиды при среднетяжелых и тяжелых аллергических заболеваниях. Глазные формы препаратов используют редко из-за возможных нежелательных побочных эффектов.

Стоит заметить, что в последние годы появились сообщения о достаточно высокой эффективности антагонистов лейкотриеновых рецепторов (пранлукаста и зафирлукаста), при лечении аллергического ринита, осложненного бронхиальной астмой. (Механизм действия пранлукаста и зафирулакста, скорее всего, обусловлен блокадой лейкотриеновых рецепторов или блокированием синтеза лейкотриенов.)

Для лечения того же аллергического ринита довольно часто применяются сосудосуживающие препараты или деконгестанты, влияющие на симпатическую регуляцию тонуса за счет действия на адренорецепторы. К примеру, оксиметазолин, ксилометазолин или нафазолин. Любой из этих стимуляторов α2-адренорецепторов следует назначать не более, чем на 5–7 дней. Как показывает практика, длительное применение препаратов лишь усугубляет ситуацию, вызывая привыкание, «медикаментозный ринит», гипертрофию слизистой носа. И как следствие — заложенность носа, не поддающуюся медикаментозному лечению.

В перспективе специалисты надеются повысить эффективность лечения аллергии за счет создания новых, полифункциональных противоаллергических препаратов и применения моноклональных антител, блокирующих действие IgE и провоспалительных цитокинов.

Пока же самым эффективным методом терапии IgE-опосредованных заболеваний считается аллергенспецифическая иммунотерапия — она же специфическая гипосенсибилизация, она же специфическая аллерговакцинация, она же иммунотерапия аллергенами.

Аллергенспецифическую терапию (АСИТ) при лечении поллиноза впервые применили Нун и Фримен в 1911 году. Но строгое научное подтверждение клинической эффективности АСИТ, предполагающей введение возрастающих доз причиннозначимого аллергена (или аллергенов), было получено относительно недавно, в ходе контролируемых испытаний двойным слепым методом с использованием плацебо.

Судя по результатам испытаний, специфическая гипосенсибилизация эффективна:

• при аллергическом рините и атопической бронхиальной астме, вызванными пыльцой злаков, деревьев и трав, у 80–90% больных;
• при аллергическом рините, вызванном грибами, у 60–70% больных;
• при бытовой аллергии у 70–80% больных;
• при аллергии к яду перепончатокрылых у 95% больных;
• при атопическом дерматите и при аллергии к частицам микроклещей.

При аллергии к эпидермису животных гипосенсибилизация хоть и эффективна, но ее обычно не проводят — по большей части куда проще устранить контакт с аллергеном. При аллергии к перу птиц гипосенсибилизация тоже не проводится. Только по совершенно иной причине — из-за отсутствия терапевтического эффекта. Кроме того, выяснилось, что клиническая эффективность аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ) зависит от возраста больных, численности причиннозначимых аллергенов и от того, каким способом вводится аллерген: парентеральным, сублингвальным, интраназальным или ингаляционным.

С учетом этих обстоятельств АСИТ обычно назначается больным в возрасте от 5 до 50 лет с бытовой, пыльцевой и инсектной аллергиями при невозможности прекращения контакта с аллергенами. При условии, что доказана роль данного конкретного аллергена (или аллергенов) в клинических проявлениях заболевания; подтвержден IgE-зависимый характер сенсибилизации, количество причиннозначимых аллергенов ограничено (не более 3), проводимая фармакотерапия либо недостаточно эффективна, либо оказывает побочное действие. И что при всем этом больные не имеют противопоказаний, к которым причисляются:

• обострение аллергического заболевания;
• тяжелая бронхиальная астма, плохо контролируемая лекарственными препаратами, и/или обструктивный синдром;
• прием β-блокаторов;
• активная форма туберкулеза;
• тяжелые иммунопатологические состояния и иммунодефициты;
• декомпенсированный кардиокоронаросклероз;
• декомпенсированные ревматические пороки сердца;
• тиреотоксикоз;
• декомпенсированные заболевания печени и почек;
• психические заболевания;
• сердечно-легочная недостаточность II-III степени, выраженная эмфизема легких, бронхоэктазии при бронхиальной астме;
• заболевания кроветворной системы;
• злокачественные заболевания;
• заболевания соединительной ткани;
• активная форма ревматизма;
• септические заболевания;
• острые инфекционные болезни;
• декомпенсированный сахарный диабет (за исключением специфической десенсибилизации к инсулину);
• обострение тонзиллитов, аднекситов и т. п.
• беременность (беременным назначать АСИТ не рекомендуется, но если курс лечения начат еще до наступления беременности, прерывать его не стоит).

Как показывает практика, при проведении АСИТ очень важен настрой пациента, поскольку надежный терапевтический эффект обеспечивает лишь длительное, по меньшей мере, трехлетнее лечение. Само же лечение лучше начинать как можно раньше, на начальных стадиях заболевания. А при выборе схемы введения аллергена, не забывать о риске развития системных реакций: степень риска максимальна в период увеличения лечебных доз аллергена и минимальна в период введения поддерживающих доз.

Такой подход позволяет добиться, во-первых, длительной ремиссии аллергического заболевания после завершения курса АСИТ. (По данным ретроспективного анализа, около 75% больных бронхиальной астмой после успешного курса АСИТ в течение 20 лет не имели выраженных клинических проявлений заболевания. По данным исследований с использованием плацебо, после проведения АСИТ более 60% детей в последующем не имели симптомов астмы. В группе плацебо отсутствие симптомов отмечалось только у 20% детей.) Во-вторых, предупредить расширение спектра причиннозначимых аллергенов. В-третьих, предотвратить утяжеление течения заболевания и переход более легких клинических форм аллергии в более тяжелые (к примеру, ринита в бронхиальную астму). И, в-четвертых, уменьшить потребность в противоаллергических лекарственных препаратах.

Столь очевидные преимущества специфической гипосенсибилизации по сравнению с той же фармакотерапией объясняются просто: аллергенспецифическое лечение видоизменяет характер реагирования организма на аллерген, вмешивается непосредственно в патогенез заболевания. Прежде всего, снижая активность Th2- и повышая активность Th1- лимфоцитов, уменьшая чувствительность гистаминовых и серотониновых рецепторов, замедляя прирост IgЕ при встрече с аллергеном и одновременно увеличивая выработку особых — так называемых блокирующих — иммуноглобулинов класса IgG, «вступающих в борьбу» с IgE за аллергены. Кроме того, после повторных курсов АСИТ снижается уровень аллерген-специфических IgE-антител в сыворотке крови и слизистых оболочках, нормализуются профиль цитокинов и продукция γ-интерферона, уменьшается количество межклеточных молекул адгезии, и в сыворотке крови понижается содержание эозинофильного катионного белка, определяющего скорость и активацию циркулирующих эозинофилов. Причем снижение количества межклеточных молекул адгезии коррелирует с уменьшением клинических симптомов, а снижение уровня эозинофильного катионного белка — с уменьшением эозинофилии. Словом, аллергоспецифическая иммунотерапиия воздействует практически на все звенья аллергогенеза. Но механизм этого воздействия пока не совсем понятен. Как непонятен и механизм более «молодого» и менее распространенного способа лечения аллергических заболеваний — метода гемопунктуры. (Сегодня этот метод используется в Москве, Алма-Аты, Ржеве, Орске и Череповце.)

Суть метода гемопунктуры, разработанного в начале 90-х доктором медицинских наук Р. Н. Ходановой, заключается во внутрикожном введении в рефлексогенные зоны собственной активированной крови больного. Инъекции делаются ежедневно или с промежутком в один-два дня. Курс лечения включает минимум 9 процедур. Повторный курс лечения проводится через 6–8 месяцев, профилактический — раз в год. Противопоказания к применению метода ограничиваются острым инфарктом миокарда, острой недостаточностью мозгового кровообращения, тяжелыми аритмиями, психозами и эпилепсией.

После курса гемопунктуры у больных нормализуется иммунологический статус. И не только — судя по результатам исследований, восстанавливается нормальное функционирование многих звеньев, регулирующих гомеостаз, из-за чего, собственно, этот метод с успехом применяется при самых различных патологиях — ангиопатиях и нейропатиях конечностей, хронических воспалительных заболеваниях дыхательных путей и болезнях опорно-двигательного аппарата.